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对照的方法
发布时间:2020-10-28 23:24:48


医疗器械临床研究方案设计的复杂性,发起人和研究人员经常困惑于 在开展临床研究时是否需要引入对照组。以下内容的介绍,不可能涵盖所有研究方案的对照类型,仅做一些经验性和探讨性论述,但提出这些方法,可以让 相关人员了解对照设置的总体方向。

       

一、在通常情况下,对比内容可以是成熟的被世界卫生组织(WHO)和/或专业委员会等专业学术团体认可、最新颁布或制定的临床评价数据或指导意 见,或者公认的标准数据(即所谓金标准),或已经批准上市的产品的最新公布数据,‘或者是文献资料数据等。随着技术的不断突破,人们对医学技术的开发 和认识在不断深化。无论是诊断还是治疗技术,都在不断发展和进步。过去,些标准的诊断或治疗方法往往是在有创条件下获得的,而今,对许多疾病的 诊断或治疗通过无创或微创方法就可以开展。
       

这种作用方式的改变本身也是一种创新,使患者在接受检查或治疗时减少了痛苦和风险。 某些技术所取得的检查或治疗效果尽管在短时间内仍无法达到或突破传统 方法的程度或水平,但仍能满足基层或社区医疗机构用于筛查或急救等目的的要求,并且为达到检查或治疗的目的,所采用的方法更加便利。在开展临床研究时,如果新技术是用于诊断或治疗目的,则所采取的对照仍应是上述金标准;如果是用于筛查目的,或普通检查目的,或急救目的,或使用条件或作用方式 发生了变化(如从有创检查变成了无创检查,或者有创治疗变成了介入治疗),实际上是预期用途已经发生了变化,可以与其他用于相同目的或条件的已上市 器械或方法在准确性、有效性、便利性、安全性等方面进行比较;或者尚无其他无创方法,新的无创方法可以采取无对照或自身前后对照的方式。在以上情 况下,采取对照的前提条件是,对照的标准应相同,应与被比较器械预期用途 的定位相一致。医疗器械的不同预期用途可以满足不同层次的临床需要。但对 于那些用于筛查或急救目的的器械,应该设定能够满足临床基本要求的指标,例如80%以上的准确率的要求或达到基本治疗目的等,以便达到临床可用性的要求。

       

二、对照的形式可以是直接与被比较器械做对照(可以是同类器械对照, 也可以是不同类器械但都用于同样的预期用途的器械对照),也可以与被此较器械已公布的成熟的大样本量临床试验文献资料对比。自身对照的情况往往是市场上没有同类可比较器械或方法。为避免偏差,对照试验经常采用的方法是随机双盲的方法。随机双盲的目的是防止因各种干扰情况出现所造成的失真(如 时间、心理预期、行为的改变、外界环境等对试验结果的影响)[结合第二十四章第五节标题一第(四)项的内容]。

       

三、创新性器械如采用临床试验进行对照比较,根据器械的创新点,一般 采用优效比较法或自身前后对照法,或采用非劣效或等效对照方法。被比较对 象可以是已合法在售的被比较器械,或已被临床采用的其他方法,或已发布的临床文献资料。

       

(一)如采用优效对照法,被比较器械应是目前合法在售的最佳方法或器 械,即需要证明新的方法比目前最好的方法或器械还要好[或者安全性相同,效果更佳(例如治愈率或有效率更高、更加节省治疗时间,或操作更加灵便,或使患者恢复更快,或诊断更准确等);或者安全和效果都更好]。

       

(二)如果在尚没有针对该类疾病或症状的可记载的诊断或治疗器械或方法 的条件下开展临床研究,可采用自身对照的方法。自身对照经常会采用“安慰 剂”作为对照组,以防止各种干扰因素影响最终研究结果的真实性。但对于危、 及生命或者需要紧急抢救的情况,出于伦理的考虑,一般不得使用安慰剂作为对照组。此时,在自身对照不将“安慰剂”作为对照组时,宜进行相对长时间的观察(一般至少3个月,甚至多数达到6个月以上),以减少心理作用导致的安慰效应的影响。

       

(三)如果申报器械与被比较器械具有相同的预期用途或适应证,但与合法
在售器械相比,采用了新的原理,或新的方法,或新的材料,或新的供应能源种类等,可以采用等效试验或非劣效试验的方法。可能的原因是新器械更经济、 更安全(如无创性)或具有其他优点。在与临床文献进行对比时,也可将“安慰剂”作为对照组。 以上试验都应满足本章第二节对创新性器械的试验例数的要求。原因是, 只有通过大样本量的试验才能确保试验样品的安全性和有效性都能够得到充分的证实。其中优效试验的例数往往会超1000例,不是为证明试验样品的安全性和有效性,或者对于证明试验样品的安全性和有效性已经没有更多的意义, 而是为了证明通过临床试验得到的统计值的真实性或可信度。这对器械在上市后的宣传和获得竞争优势是十分重要的。一般惰况下,为控制临床试验成本, 临床试验的发起人经常会采用等效或非劣效试验的方法来尽量减少试验的例数。

       

(四)对于符合第十章第二节要求的实质性等效器械,在没有国家/行业标 准(性能标准)可以参照、且无法得知合法在售器械的全部安全和性能指标并 证明基本等效性的情况下,申报器械所采用的方法与合法在售且满足相同预期 用途的最低水平的器械相比,应至少是非劣效或等效的。对照方法可以是与已上市的被比较器械比较,或与已发布的被比较器械文献资料比较。自身对照通 常是不被认可的。 在满足申报器械与被比较器械具有相同预期用途的基础上,合法在售的被比较器械或方法可能有很多种,有金标准,也有许多常规器械或方法,都能满足基本安全有效性的要求。被比较器械可以是其中任何一种,哪怕是最低水平的那种器械。
       

例如,在放射治疗计划软件中采用的算法,典型的有蒙特卡 洛算法,还有其他多种算法,但都满足安全有效性的基本要求且已经合法在售,申报器械采用任何一种算法或与任何一种合法在售的算法进行比较都是被 接受的。试验的方案设计和实施一般无须探索性研究,而仅需要依据或采用已成熟 的或已确立的临床操作规范和方法,与已合法上市器械对照,开展验证性试验。

       

(五)对于符合第十章第二节要求的实质性等效器械,在制造商认为必要的 情况下,可以进行小样本量的临床调查,而不必开展任何对照试验。如果在特 殊情况下(如申报资料的真实性被怀疑)被要求开展对照试验,则申请器械所采用的对照可以是自身前后对照,也可以是与同类已上市器械的临床文献资料的对照,也可以直接与合法在售器械进行对照。与目前合法在售并满足相同预期用途的器械的最低水平相比,结果至少是非劣效或等效的。

       

(六)在考虑进行对照试验时,要充分考虑伦理学方面的影响和可行性。例如,对于危及生命的情况或在紧急情况下开展的治疗,如果治疗可能会造成丧 失或延误最佳治疗时机从而耽误病情,一般会慎重采用或避免采用“安慰剂” 作为对照组,也不会在试验组中采用试验器械进行治疗,除非在已经没有可用的合法在售器械或方法时,才能使用这些方法开展治疗。

       

(七)与不同类型或预期用途的方法或器械进行对照,需要考虑入组条件、 适应证种类、人群、例数等的可比性。其中,对照组的样本量应等于或高于规定的例数要求(如创新性器械300例,符合第十章第二节要求的高风险实质性 等效器械120例),并与试验组例数相同或叱试验组更多。如果对照组的样本量更大,则统计数据与真实数值更接近。其他参数如果存在差异,应是能够被接受的合理差异。例如,某些情况下年龄差异是合理的和可以被接受的。